1939, kurz nach Beginn des Zweiten Weltkriegs, wird der Yale-Student Edward Wilson (Matt Damon) in den elitären Geheimbund «Skull & Bones» aufgenommen, wo er durch seine unerschütterliche Loyalität die Aufmerksamkeit des FBI-Agenten Sam Murach (Alec Baldwin) erregt. Wilson lässt sich durch den US-Geheimdienst Office of Strategic Services (OSS) anwerben und gehört nach Kriegsende zu den Gründungsmitgliedern der Central Intelligence Agency (CIA), die sich schon bald zum mächtigsten Geheimdienst der Welt entwickelt. Während Wilson nach der Heirat mit Margaret «Clover» Russell (Angelina Jolie) unter CIA-Direktor Philip Allen (William Hurt) Karriere macht, wird die Paranoia des Kalten Kriegs allmählich zu seiner zweiten Natur: Wilson misstraut allen und jedem, bereit, selbst das Glück seines Sohnes zu opfern, wenn der Erfolg «seiner» Agency auf dem Spiel steht. In der Kubakrise 1961 muss Wilson entscheiden, was ihm wichtiger ist: die CIA oder seine eigene Familie … «Der gute Hirte» ist ein Kalter-Krieg-Thriller alter Schule und die zweite Regiearbeit von Robert De Niro